21. Bolehkah saya meminta kaedah ujian untuk tahap pencemaran dan rintangan haba (nilai D) mikroorganisma sebelum pensterilan?
Jawapan: tahap pencemaran mikrob biasanya dipintas oleh penapisan membran, dan kemudian dipindahkan ke permukaan medium pepejal, dikultur dan dikira. Isipadu penapisan dan nombor pemintasan mikroorganisma perlu dibayar untuk memastikan kadar pengesanan mencukupi (hasil penapisan yang mencukupi) dan kebolehkiraan (terlalu banyak mikroorganisma yang dipintas untuk dikira).
22. Bagaimana untuk mengira jumlah inokulasi mengikut nilai D?
Ni ialah nombor inokulasi spora thermotolerant dengan penunjuk biologi; Tiada had mikroorganisma tercemar sebelum pensterilan; Do ialah nilai D maksimum yang dibenarkan bagi mikroorganisma tercemar; Di ialah nilai D bagi bio-spora termotoleransi penunjuk.
23. Untuk produk akhir yang disterilkan dengan kaedah kebarangkalian baki, jika mikroorganisma setiap kelompok dihadkan sebelum pensterilan, dan masa ujian had ialah 72 jam, manakala kitaran pengeluaran berterusan sebenar adalah lebih pendek daripada 72 jam, keputusan ujian hanyalah rujukan ke tahap jaminan aseptik produk yang disterilkan?
Jawapan: Adalah jelas bahawa keputusan ujian kandungan mikroorganisma sebelum pensterilan jauh ketinggalan di belakang proses pengeluaran dan tidak bertujuan untuk kawalan perantaraan kumpulan produk semasa.
Kepentingan pemeriksaan: pertama, untuk menilai tahap jaminan aseptik kumpulan produk ini; kedua, selepas terkumpul data kandungan mikrob untuk banyak kelompok sebelum pensterilan untuk masa yang lama, status pencemaran mikrob setiap proses sistem pengeluaran sebelum pensterilan boleh dinilai sepenuhnya, untuk menunjukkan sama ada sistem pengeluaran boleh mengawal pencemaran mikrob dengan berkesan pada tahap yang baik dan sama ada ia perlu diperbaiki.
24. Bolehkah saya bertanya kaedah mengkaji spesies dan kuantiti mikroorganisma? Peralatan yang diperlukan? Sekiranya kaedah kebarangkalian sisa diguna pakai, adakah perlu untuk menentukan tahap mikroorganisma dalam proses pengeluaran, dan berapakah kos yang akan dinaikkan jika diperkenalkan? Sebagai pengeluar infusi yang besar, patutkah makmal mikrobiologi khas ditubuhkan untuk mengesan tahap pencemaran mikrob sebelum pensterilan dengan kaedah kebarangkalian sisa?
Jawapan: Tahap pencemaran mikrob-iaitu, kuantiti boleh diperiksa mengikut kaedah ujian had mikrob dalam Farmakope; spesies mikroorganisma boleh dikenal pasti secara bergilir-gilir dari aspek berikut:
1) Perhatikan morfologi koloni melalui mata kasar;
2) Morfologi dan kebolehgerakan mikroskopi;
3) Ujian biokimia am: pewarnaan gram atau ujian KOH 3 peratus;
4) Pengenalpastian biokimia (iaitu ujian API) untuk mengenal pasti spesies
Apabila menggunakan kaedah kebarangkalian sisa, tahap pencemaran mikrob produk sebelum pensterilan harus dikesan, termasuk ujian mendidih bakteria tercemar (cth 100 darjah , 15 minit) dan kiraan mikrob.
Makmal mikrobiologi adalah penting untuk pengeluar suntikan, dan fungsi asasnya hendaklah termasuk ujian had mikrob bahan mentah dan tambahan, ujian pencemaran mikrob sebelum pensterilan, ujian aseptik produk, ujian endotoksin bakteria, pemeriksaan dinamik persekitaran pengeluaran (kiraan zarah udara, bakteria terapung dan bakteria mengendap). Makmal yang berkelayakan juga boleh menjalankan kerja berikut: pengenalpastian mikroorganisma (adalah disyorkan bahawa makmal pusat kumpulan menjalankan pengenalpastian API), penentukuran penunjuk biologi (iaitu, penentuan nilai D, adalah dicadangkan bahawa makmal pusat kumpulan perusahaan menjalankan kerja ini).
25. Adakah perlu untuk mengesahkan proses pensterilan untuk kaedah pensterilan berlebihan-? Apakah perbezaan antara proses penyelidikan dan pembangunan produk dan pengesahan dalam pengeluaran sebenar kaedah kebarangkalian sisa?
Jawapan: sudah tentu, pengesahan diperlukan. Artikel 83 Lampiran CGMP EU: semua proses pensterilan harus disahkan. Kaedah kebarangkalian sisa adalah reka bentuk proses pensterilan, yang sendiri perlu disahkan dan disahkan.
26. Adakah lebih-kaedah membunuh pasti bahawa tidak ada keperluan untuk ujian cabaran mikrob?
Jawapan: Konotasi kaedah lebih-pembunuhan ialah bilangan mikroorganisma dalam produk dikurangkan sebanyak 12 logaritma dan ujian cabaran mikrob adalah untuk membuktikan bahawa kebarangkalian baki mikroorganisma tidak lebih daripada 10- 6, jadi lebih-membunuh kaedah tidak boleh menjalankan ujian cabaran mikrob.
27. Adakah produk akhir yang disterilkan tertakluk kepada pengesahan peralatan berasingan bagi setiap varieti yang dipohon untuk pendaftaran? Adakah mungkin untuk mengesahkan peralatan sekali sahaja dan jenis lain boleh digunakan secara umum? Bolehkah data pengesahan peralatan tidak dilampirkan pada data pengesahan pelbagai, tetapi hanya untuk rujukan arkib?
Jawapan: Produk pensterilan akhir tidak perlu disahkan secara berasingan untuk setiap varieti yang dipohon untuk pendaftaran. Jika varieti berdaftar menggunakan syarat pensterilan yang sama atau lebih rendah, pengesahan peralatan di bawah keadaan pensterilan suhu yang lebih tinggi hanya boleh dijalankan; data pengesahan peralatan untuk keadaan pensterilan varieti juga harus dilampirkan pada data pengesahan varieti.
28. Bolehkah proses pensterilan bentuk dos bukan{1}}larutan, suntikan separuh-pepejal atau serbuk mengira nilai yang serupa dengan F0? Bolehkah anda mengira SAL? Apakah ketetapan khusus?
Jawapan: Tidak boleh, tetapi boleh mengira SAL. Rujuk kepada pokok keputusan-membuat pemilihan proses pensterilan EU.
29. Mengenai ujian pengisian medium kultur, sama ada ia disahkan untuk barisan pengeluaran atau untuk produk yang diisytiharkan (setiap produk perlu diisi dalam tiga kelompok untuk pengesahan), boleh saya bertanya?
(1) Bolehkah pengesahan barisan pengeluaran menggantikan ujian pengisian produk yang diisytiharkan (varieti serupa)?
(2) Apakah jenis medium yang anda inginkan, thioglycolate dan Martin yang diubah suai?
(3) Sama ada tiga kelompok ujian pengisian diperlukan untuk spesifikasi pembungkusan yang berbeza dalam pemeriksaan GMP?
Jawapan: (1) Ujian pengisian simulasi medium kultur hendaklah dijalankan mengikut produk yang berbeza, spesifikasi pembungkusan dan borang pembungkusan. Sebagai contoh, jika produk adalah suntikan serbuk, ujian pengisian simulasi medium biasanya akan mengisi medium cecair terlebih dahulu, dan kemudian mengisi serbuk aseptik produk simulasi (seperti serbuk aseptik PEG); jika suntikan aseptik atau beku-suntikan serbuk kering, hanya perlu mengisi medium cecair; jika spesifikasi pembungkusan adalah 2ml, 5ml, 10ml, maka walaupun produk yang sama perlu menjalankan ujian pengisian simulasi sederhananya sendiri. Jika pembungkusan adalah dalam bentuk botol vial atau bentuk lain (seperti picagari pra-diisi, ampul), ujian simulasi pengisian medium kultur hendaklah dijalankan masing-masing disebabkan penggunaan saluran pengeluaran yang berbeza.
Diana
(1) Dalam kerja khusus, memandangkan ujian pengisian simulasi sederhana sebenarnya adalah pengesahan sistematik keseluruhan barisan pengeluaran, termasuk peralatan pengeluaran, persekitaran dan operasi kakitangan, dll., jika ujian pengisian simulasi sederhana dijalankan dengan yang paling teruk. keadaan, iaitu, botol adalah yang terbesar, kelajuan pengisian adalah yang paling perlahan, kakitangan adalah yang paling banyak, masa lebih lama daripada masa pengeluaran biasa, dan lain-lain, kemudian ujian pengisian simulasi sederhana bagi setiap produk, setiap spesifikasi boleh juga dijalankan tanpa perlu; jika ia bukan keadaan yang paling teruk, ia harus dijalankan keadaan, ia harus dijalankan mengikut produk,.
(2) Medium spektrum-luas biasanya digunakan untuk menggalakkan pertumbuhan gram-positif, negatif, yis dan acuan, seperti medium tryptone kacang soya, dan medium anaerobik hanya digunakan dalam keadaan khas.
(3) Hanya pada masa pengesahan pertama, setiap spesifikasi memerlukan tiga ujian pengisian simulasi sederhana yang berjaya berturut-turut, diikuti dengan dua kali berikutnya setahun dan satu kelompok ujian pengisian simulasi sederhana setiap kali.
30. Adakah mungkin untuk melihat kesan aseptik penapis dalam proses pembasmian kuman dan pemasangan dalam ujian pengisian medium, selepas mensterilkan medium, sebelum mengisi, dan kemudian menapis melalui membran penapis?
A: ujian pengisian sederhana ialah penyiasatan tahap jaminan aseptik semua langkah, termasuk penapisan aseptik. Adalah disyorkan agar medium disediakan dan digunakan secara langsung dalam penapisan aseptik dan proses pengisian seterusnya. Dalam amalan, perhatian harus diberikan untuk mengelakkan zarah tidak larut daripada menyekat penapis.
31. Berapa banyak kumpulan ujian pengisian sederhana yang-disahkan semula dua kali setahun setiap tahun?
J: untuk pengesahan semula tahunan produk, amalan biasa adalah menjalankan ujian pengisian sederhana dua kali setahun, setiap kelompok.
32. Masa kultur steril edisi 2005 Farmakope Cina telah berubah kepada 14 hari. Adakah perlu juga untuk melanjutkan ujian kultur pada dua suhu selepas medium disimulasikan dan diisi?
J: jumlah masa kultur tidak boleh kurang daripada 14 hari. Ia boleh dibahagikan kepada dua suhu (22.5 darjah dan 32.5 darjah) selama sekurang-kurangnya 7 hari, atau satu suhu (22.5 darjah) untuk budaya langsung.
33. Sila jelaskan kaedah statistik yang digunakan dan cara mengira jadual.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, di mana P ialah had keyakinan, N ialah bilangan botol atau kelompok simulasi ,0.1 peratus (kebarangkalian pencemaran)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), dengan P ialah had keyakinan, N ialah bilangan botol atau kelompok dan 0.1 peratus (kebarangkalian pencemaran)
Pada halaman 259 buku itu, terdapat jadual tentang hubungan antara kuantiti pembungkusan simulasi, kuantiti pencemaran dan kebarangkalian pencemaran dalam pembungkusan simulasi dengan had keyakinan 95 peratus.
34. Dalam filem kelima puluh-sembilan pada halaman 72 edaran, disebutkan bahawa perbezaan dalam prosedur pengisian sederhana dalam persamaan dan perbezaan dalam pengesahan proses suntikan serbuk, pembekuan-serbuk kering suntikan dan suntikan isipadu kecil adalah terutamanya apa, bagaimana, di mana dan dari mana hendak berakhir?
Jawapan: untuk suntikan serbuk aseptik, bentuk pengisian sederhana mempunyai beberapa kekhususan, jika ingin menyediakan serbuk aseptik simulasi, tambah medium cecair ke botol dengan picagari selepas pembungkusan; atau bahagikan serbuk medium aseptik secara berasingan, Tambah air suntikan steril dengan picagari selepas siap. Walau bagaimanapun, tujuannya adalah untuk menyiasat tahap jaminan aseptik keseluruhan proses pembungkusan aseptik.
35. Bagaimana untuk mengesahkan pengedap bekas?
J: kaedah fizikal dan mikrobiologi sering digunakan untuk mengesahkan pengedap bekas. Pengesanan fizikal mempunyai banyak kelebihan, seperti kepekaan yang tinggi, penggunaan yang mudah, pengesanan pantas dan kos yang rendah. Semasa tempoh sah produk, kaedah ujian fizikal boleh digunakan untuk menentukan sama ada integriti pembungkusan memenuhi keperluan yang ditetapkan. Sebab penting untuk ujian integriti pembungkusan adalah untuk memastikan produk aseptik kekal steril.
Oleh itu, dalam peringkat penyelidikan dan pembangunan pembungkusan produk, kita harus mempertimbangkan untuk menggunakan ujian pencerobohan mikrob atau kaedah ujian fizikal yang telah terbukti dan lebih berkesan daripada pengesanan mikrob untuk mengesan integriti pembungkusan produk. Walau bagaimanapun, untuk ujian kestabilan produk dalam tempoh berkesan, sukar untuk menjalankan ujian pencerobohan mikrob, jadi dicadangkan untuk menggunakan kaedah pengesanan fizikal. Ujian pencerobohan mikrob adalah ujian yang mencabar untuk integriti bekas pensterilan akhir / sistem pengedap. Dalam ujian pengesahan, ambil botol infusi atau botol cillin (vial), isi ke dalam medium, dan sterilkan palam dan penutup pada barisan pengeluaran biasa. Kemudian, permukaan pengedap bekas direndam dalam kepekatan tinggi larutan bakteria bergerak, dan pencerobohan mikroorganisma dibawa keluar, dikultur dan diperiksa untuk mengesahkan integriti sistem pengedap bekas. Pada masa yang sama, ujian kawalan positif diperlukan untuk mengesahkan keupayaan pertumbuhan medium kultur.
36. Dalam penggunaan rendaman mikrob untuk pengesahan pengedap bekas, mengapa perlu mengeluarkan penutup aluminium terlebih dahulu, selepas menanggalkan penutup aluminium, adakah hanya palam getah, jadi semasa ujian akan berlaku kebocoran cecair dan menjejaskan keputusan pengesahan?
A: penyingkiran penutup aluminium adalah untuk mewujudkan keadaan yang lebih ketat. Dalam kuliah, suntikan serbuk kering beku-diambil sebagai contoh. Biasanya, terdapat vakum yang tinggi di dalam bekas, yang tidak akan menyebabkan kebocoran. Penguji boleh menilai sama ada penyingkiran penutup aluminium boleh digunakan mengikut ciri produknya.
37. Dalam pengesahan kebolehdapan, seperti pengesahan dram aluminium, keputusan tidak boleh diperhatikan melalui pengesahan sederhana. Adakah terdapat kaedah lain?
A: untuk bekas bahan mentah aseptik, disyorkan untuk mencuba kaedah fizikal, seperti penyusupan air garam.
38. Berapakah jumlah umum pensampelan bagi setiap pengesahan kebocoran dan apakah tempoh pengesahan semula?
Jawapan: boleh mengambil sekurang-kurangnya 10 botol dari awal, tengah, akhir dari garis kelenjar untuk menjalankan ujian, pengesahan permulaan harus menyiasat sifat pengedap masa yang berbeza dalam tempoh sah, dan kemudian mengesahkan bahawa ia boleh dijalankan sekali setahun.
39. Terdapat keperluan dalam garis panduan pengesahan untuk pengesahan kebolehdapan produk infusi besar, tetapi tiada keperluan untuk sub-pek dan bekukan-produk kering. Adakah tidak ada keperluan untuk pengesahan kedap?
A: suntikan volum besar, suntikan volum kecil, suntikan serbuk hendaklah pengesahan pengedap bekas.
40. Adakah ujian keketatan bekas diperlukan dalam semua formulasi suntikan, seperti ampul dan botol garam?
J: Ujian pengedap bekas mesti dijalankan dalam semua bentuk dos suntikan seperti ampul dan botol garam. Namun, kaedah yang digunakan adalah berbeza. Kaedah ujian fizikal biasanya digunakan dalam ampul, dan kaedah fizikal dan mikrobiologi digunakan dalam botol cillin.